Osmanlı İmparatorluğu dönemi

1516'da Yavuz Sultan Selim bu toprakları ele geçirmiş ve Osmanlı İmparatorluğu dönemi başlamıştır. Memlûk Devletinden zapt edilen Antakya, Osmanlı İmparatorluğu'nda önce Halep'e bağlı bir sancak ve daha sonra kaza olarak yönetilmiştir. Bu dönemde Antakya, Asi Nehri ile Habib Neccar Dağı arasındaki dar ve meyilli alanda, 1,5-2 km²'lik bir alan üzerine yerleşmiş orta büyüklükte bir şehirdi. Osmanlı İmparatorluğu'nun Hatay'daki hakimiyeti 1918 yılına kadar devam etti.